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干貨 | EMA對制劑中抗氧劑和抑菌劑的研究要求
2020-11-19 08:55:00 來源:藥通社 瀏覽:147
歐洲藥品管理局(EMA)在《藥品注冊上市許可申請材料中對輔料的要求》(Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product)中,抗氧劑和抑菌劑是單獨列出,嚴格要求的?寡鮿┦峭ㄟ^延遲活性物質和其他輔料的氧化來提高藥物的穩定性,而抑菌劑是防止藥物在使用條件下產生的微生物增殖。兩類輔料的這些特性歸因于某些化學基團,這些化學基團通常對活細胞有害,在臨床使用時可能會帶來一定的風險。因此,除非十分必要,否則應盡量避免使用抗氧劑和抑菌劑。特別是對于兒科用藥,更應把抗氧劑和抑菌劑的用量控制在可接受的最低水平。
對于每一種抗氧劑和抑菌劑而言,申報資料中都應該包括:
(1)使用的理由和用量的合理性
(2)安全性和有效性的證明
(3)藥品生產過程中的控制方法(不適用于增效劑,如依地酸二鈉)
(4)在打開和未打開容器中的存貯水平
(5)在藥品標簽上注明詳細信息
抗氧劑或抑菌劑的安全性應通過文獻和/或實驗數據來支持,除非抗氧劑或抑菌劑是眾所周知的并且通常以相同的濃度和相同的給藥途徑使用。
對于抗氧劑,文件將其分為三類,分別是真正的抗氧劑、還原劑和抗氧增效劑。如下表:
氧化降解是藥物降解最常見的途徑。氧化劑的來源一般是占空氣中約21%的氧氣?諝庵械难鯕獗患せ畛啥喾N超氧陰離子自由基、羥基自由基等多種自由基,催化藥物的自氧化反應。而自由基介導的自氧化往往受具有氧化還原活性的過渡金屬離子催化,有時還和光照有關。在理論上,只要將最終制劑產品中的殘氧量驅除到零,自然也就不會再存在氧化反應,API也就不會降解,抗氧劑也就沒有了存在的意義。但是生產設備的驅氧能力畢竟有限,因此對于某些不穩定的藥物,還是有必要添加一定量的抗氧劑。需要注意的是,添加抗氧劑的用量必須經努力而達到的最小用量,而不能用于掩蓋配方瑕疵或包裝缺陷。
制劑產品放行標準應包括所含的抗氧劑鑒別測試和含量測試,并符合可接受標準和限度。適當時,抗氧劑水平在其貨架期內均被定量測定。如果在制劑生產中使用了抗氧劑,而所擬質量標準并不包括對抗氧劑的檢測和含量測試,則放行限度應根據批數據進行論證,或提供一個合理的論證。必要時,應根據受控條件下穩定性試驗情況來論證指定限度的充分性,以保證有足夠的抗氧劑保留在制劑中,能在整個貨架期和所擬的使用期間一直對制劑起到保護作用。 
對于抑菌劑,文件中提到其更多地應用到多劑量制劑中。尤其是那些含水的制劑,如口服溶液、混懸液和乳劑,外用溶液,重復使用的膏劑和無菌制劑(例如注射用多劑量制劑和滴眼液),最容易受到污染。抑菌效果會因為抑菌劑化學結構、濃度,制劑的化學和物理特性(尤其是pH值)和初始的微生物污染水平不同而不同。包裝設計和產品存貯溫度也會影響抑菌劑活性。因此,抑菌劑的抑菌效果,應在產品研發期間,以及擬定的貨架期結束時進行測試。
與抗氧劑類似,不論任何情況,抑菌劑的存在都不應該代替GMP要求。制劑產品放行標準應包括所含的抑菌劑的鑒別測試和含量測試,并符合可接受標準和限度。制劑的貨架期質量標準中也應包括抑菌劑的限度。
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